Enhertu（又称T-DXd，DS-8201a）是一种靶向HER2的新型ADC药物，由人源化的抗HER2抗体，新开发的酶切割连接子及新型有效的喜树碱类似物拓扑异构酶I抑制剂（DXd）三部分组成；药物抗体比（DAR）为8.0，高于T-DM1（3.5）；同时具有旁观者效应（可杀伤目标肿瘤细胞及邻近肿瘤细胞）。1 近年来，Enhertu凭借不俗的广谱抗癌疗效数据在不断革新的抗HER2治疗时代“脱颖而出”，成为近年来备受关注的对象。 ▲ 新型ADC药物Enhertu（DS-8201a）的结构组成 单就2022年（截至8月），Enhertu就已被FDA批准三次：2022年5月4日，批准用于HER2阳性乳腺癌二线治疗（2019年12月首次被批准为HER2阳性乳腺癌三线治疗）；2 2022年8月5日，批准用于HER2低表达乳腺癌二线治疗（全球首个获批用于HER2低表达乳腺癌药物）；3 2022年8月11日，FDA再次批准Enhertu用于HER2突变非小细胞肺癌二线治疗（全球首个获批用于HER2突变NSCLC药物），同时，还批准了Life的Oncomine Dx Target Test（组织）和GH的Guardant360 CDx（血浆）作为其伴随诊断，如果在血浆ctDNA样本中未检测到HER2突变，则应再次检测肿瘤组织样本。4 ▲ FDA批准Enhertu用于HER2突变NSCLC二线治疗 此次HER2突变NSCLC的批准，基于DESTINY-Lung02的研究结果，在主要疗效人群的52名患者中，确认的ORR达到 58%，中位DOR为 8.7个月。4,5 ▲ DESTINY-Lung02研究结果 今天，我们就NSCLC中HER2突变与其靶向治疗的相关知识点进行一个梳理，看看你是否真的了解这些知识点？ 知识点1：HER2（又称ERBB2）是一种具有细胞内酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体，ERBB家族的成员之一。它的变异包括HER2突变、HER2扩增和HER2过表达，是明确的致癌驱动因素，并且在多种癌症中检测到，例如非小细胞肺癌（NSCLC）。 知识点2：NSCLC中HER2突变、HER2扩增和HER2过表达的发生率分别为1%-6.7%、2%-22%和7.7%-23%，均与不良预后相关。 知识点3：针对NSCLC中HER2三种变异类型（突变/扩增和过表达）的临床试验均有药物进行探索，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、奈拉替尼、阿法替尼、波齐替尼、吡咯替尼、T-DM1及T-DXd（Enhertu）等，分别取得了令人失望的结果或令人鼓舞但不一致的结果，其中，对HER2扩增和/或过表达NSCLC患者有效的靶向药物仍需进一步探索；对HER2突变NSCLC患者已有几种靶向药物（如波齐替尼等）显示出有希望的疗效，目前，NCCN指南仅推荐两种ADC药物（T-DM1和T-DXd）用于HER2突变NSCLC患者的治疗，6 并且T-DXd（Enhertu）于2022年8月11日获FDA批准成为首个获批用于HER2突变NSCLC的靶向药物。4 ▲ NCCN指南推荐用于HER2突变NSCLC靶向药物 知识点4：为何新型ADC药物T-DXd（Enhertu）能对HER2突变NSCLC患者有效？最新《NEJM》发表的研究表示：7 HER2-ADC药物对HER2突变NSCLC发挥疗效的确切机制仍需进一步研究，然而，临床前研究表明，HER2突变会通过增加同源或异源二聚化以及下游信号级联（PI3K或MAPK途径）的激活来实现受体过度激活，并可增强受体内化和细胞内泛素化水平的上升，以及HER2-ADC药物的细胞内摄取，这可能为其在HER2突变NSCLC患者中的高疗效提供了机制基础（这也解释了为何在HER2 IHC为0的未表达的HER2突变NSCLC中观察到了疗效）。此外，需要注意的一点是，HER2-ADC药物代表了一种根本不同的肺癌靶向治疗，因为它们的功效是细胞内化后提供细胞毒性有效载荷而不是TKIs这种抑制致癌信号传导。 ▲ HER2突变NSCLC中HER2-ADC的作用机制 知识点5：HER2突变和扩增是NSCLC患者对EGFR-TKIs获得性耐药的机制。8 知识点6：亚洲人群中HER2突变的发生率似乎在数值上高于欧美人群（1.4%-6.7%vs 1%-3%），其中最常见的是HER2外显子20的框内插入突变（48%），包括A775_G776insYVMA（Y772_A775dup）等，其他常见的HER2突变包括外显子22-31中的E1021Q、A1232FS等，以及跨膜和胞外结构域的突变。8,9 ▲ NSCLC中的HER2热点突变 知识点7：HER2突变NSCLC更常见于腺癌或腺鳞癌、从不吸烟者和女性中。8 知识点8：HER2突变检测应作为NGS初始大panel检测的一部分，应优先包括HER2外显子20插入突变。对于满足以下两个或三个标准的不可切除的III期和IV期NSCLC患者，建议尽可能进行HER2突变检测：（a）肺腺癌或腺鳞癌；（b）没有或轻微吸烟史；（c）女性。8 知识点9：无论何时，肿瘤组织都是HER2突变的首选；如果肿瘤组织不可用或太少，则应使用其他标本，如ctDNA（ctDNA样本中未检测到HER2突变，则应再次尽可能检测肿瘤组织样本）。4,8 知识点10：HER2突变的检测平台有很多，如一代测序、ARMS-PCR、ddPCR和NGS，其中，NGS是首选，一个理想的NGS检测平台应该能够识别出与临床治疗相关的所有类型的HER2外显子20突变，包括外显子20的YVMA插入、非YVMA插入和错义突变。8 知识点11：需要更多的转化研究来建立HER2扩增和HER2过表达的伴随诊断标准，并确认NSCLC中HER2突变与HER2扩增和过表达之间的关系。此外，有必要进一步探索HER2变异NSCLC中的HER2-TKIs或HER2-ADC药物的耐药机制。8 综合而言，HER2突变已被确定为NSCLC的主要驱动因素之一，也是引起EGFR-TKIs治疗的获得性耐药机制，有望通过NGS（伴随诊断）方法进行检测，并从ADC药物（T-DXd或T-DM1）的治疗中获益。在NSCLC中，HER2靶向疗法的发展仍是一个有待探索的广阔星空，如HER2扩增或过表达...... 参考资料： 1.Takegawa N, Nonagase Y, Yonesaka K, Sakai K, Maenishi O, Ogitani Y, Tamura T, Nishio K, Nakagawa K, Tsurutani J. DS-8201a, a new HER2-targeting antibody-drug conjugate incorporating a novel DNA topoisomeRASe I inhibitor, overcomes HER2-positive gastric cancer T-DM1 resistance. Int J Cancer. 2017 Oct 15;141(8):1682-1689. 2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-fam-tRAStuzumab-deruxtecan-nxki-breast-cancer 3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-low-breast-cancer 4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung 5.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761139s021lbl.pdf 6.NCCN Guideline NSCLC 2022.V3 7.Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2022;386:241-51. 8.Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100395. 9.Jebbink M, de Langen AJ, Boelens MC, Monkhorst K, Smit EF. The force of HER2 - A druggable target in NSCLC? Cancer Treat Rev. 2020 Jun;86:101996.HER2药物那么多，T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201a算什么东西？
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